我國(guó)中藥界再次吹響的向FDA進(jìn)軍的號(hào)角

綠葉制藥血脂康啟動(dòng)美國(guó)FDAⅡ期臨床，為國(guó)內(nèi)中藥產(chǎn)品國(guó)際化運(yùn)作提供了借鑒。

    綠葉制藥集團(tuán)董事長(zhǎng)劉殿波近日向媒體宣布，旗下主打心血管產(chǎn)品血脂康近日正式啟動(dòng)了美國(guó)FDA注冊(cè)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)在中美兩國(guó)10家研究機(jī)構(gòu)同時(shí)開展，計(jì)劃在2011年底前后完成。

    這是繼天士力復(fù)方丹參滴丸成功完成FDA注冊(cè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后，我國(guó)中藥界再次吹響的向FDA進(jìn)軍的號(hào)角。其一波三折的FDA注冊(cè)歷程和今后的發(fā)展，亦頗受業(yè)內(nèi)人士關(guān)注。

    出海路徑可以不同

    血脂康是綠葉制藥控股子公司北大維信生物科技有限公司的核心產(chǎn)品。自1996年初上市以來(lái)，在國(guó)內(nèi)外開展了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，包括歷時(shí)8年、入組近5000例病例、全球第一個(gè)也是迄今為止最大規(guī)模的中藥循證醫(yī)學(xué)研究、國(guó)家“九五”重點(diǎn)攻關(guān)課題“血脂康調(diào)整血脂對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防研究”，產(chǎn)品已在新加坡、中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)以藥品身份注冊(cè)并銷售。

    多年前，北大維信總經(jīng)理段震文博士就經(jīng)常念叨：“我有一個(gè)夢(mèng)，要讓美國(guó)人吃中藥。”實(shí)際上，北大維信早在2006年就正式向美國(guó)FDA提交了血脂康的注冊(cè)申請(qǐng)，之后的2年陸續(xù)完成了研究方案設(shè)計(jì)、PK/PD研究、安慰劑生產(chǎn)和放行研究等前期工作，2008年9月，血脂康獲得了FDAⅡ期臨床許可。

    但為什么直到今天才正式啟動(dòng)這項(xiàng)工作？

    由于中西文化、中西醫(yī)學(xué)體系的巨大差異，中藥國(guó)際化的道路注定是艱難的。早幾年，以FDA為代表的西方藥政監(jiān)管部門和醫(yī)藥界以及民眾，要求藥品結(jié)構(gòu)清楚、成分清楚、沒有或只允許有極低的雜質(zhì)、作用機(jī)理和靶點(diǎn)清楚，這使得多組分、經(jīng)驗(yàn)性的中藥想符合FDA的要求比登天還難。

    但在全球化學(xué)藥物創(chuàng)新研發(fā)越來(lái)越困難的今天，從天然藥物中尋求創(chuàng)新突破口已成為一種潮流，中藥的整體觀念也逐步得到西方的認(rèn)可，F(xiàn)DA逐漸對(duì)天然藥物采取了更加積極的姿態(tài)，陸續(xù)接受中藥或天然藥物的臨床注冊(cè)申請(qǐng)。加上近年來(lái)中藥在成分、作用機(jī)理以及質(zhì)量均一可控方面所做出的大量努力和取得的成效，促使FDA的理念發(fā)生了可喜的轉(zhuǎn)變，在保障藥物療效和安全性以及質(zhì)量穩(wěn)定可控的大原則下，對(duì)于天然藥物在成分和機(jī)理方面的要求更加靈活。這對(duì)于中藥、天然藥物叩開FDA的大門帶來(lái)了積極意義。不久前，天士力復(fù)方丹參滴丸完成FDA注冊(cè)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)于戰(zhàn)斗在國(guó)際化這條坎坷道路上的中藥企業(yè)來(lái)說是極大的鼓舞。

    但是，對(duì)于發(fā)展中的廣大中國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說，還有一個(gè)難以逾越的門檻：錢！俗話說：錢不是萬(wàn)能的，但沒有錢是萬(wàn)萬(wàn)不能的。北大維信在2008年獲得FDAⅡ期臨床研究許可以后，遲遲未能邁動(dòng)實(shí)質(zhì)性的步伐，一個(gè)根本的原因就是“差錢”。雖然血脂康有扎實(shí)的基礎(chǔ)和臨床研究，在療效、安全性和質(zhì)控方面底氣十足，但是，段震文的FDA夢(mèng)卻似乎遙遙無(wú)期。

    轉(zhuǎn)機(jī)來(lái)自于2009年綠葉制藥集團(tuán)入主北大維信。國(guó)際化也是綠葉的夢(mèng)想，股東和職業(yè)經(jīng)理人夢(mèng)做到了一起。綠葉集團(tuán)董事長(zhǎng)劉殿波果斷決策：不引入風(fēng)投，不依靠外國(guó)力量，預(yù)算1億元人民幣的資金自己出，把血脂康在FDA注冊(cè)作為集團(tuán)國(guó)際化戰(zhàn)略的重要步驟，積極推動(dòng)該項(xiàng)研究的實(shí)施。

  血脂康FDAⅡ期研究的具體路徑與天士力復(fù)方丹參滴丸的經(jīng)驗(yàn)不完全相同，這也提示了中藥國(guó)際化的具體路徑可以是多種多樣的。據(jù)介紹，血脂康FDAⅡ期臨床研究在中美兩國(guó)同時(shí)展開，兩國(guó)共有10家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參加。相關(guān)研究由美國(guó)專家牽頭，并聘請(qǐng)了國(guó)際知名的CRO機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)多中心研究機(jī)構(gòu)選擇、中心實(shí)驗(yàn)室樣品分析、研究過程監(jiān)督以及研究數(shù)據(jù)的管理統(tǒng)計(jì)分析。這次研究也是中國(guó)內(nèi)地醫(yī)療機(jī)構(gòu)首次參與中藥FDA注冊(cè)的國(guó)際多中心臨床研究，對(duì)未來(lái)本土臨床研究數(shù)據(jù)更多地獲得國(guó)際認(rèn)可具有重要意義。

    血脂康本次國(guó)際多中心臨床研究也受到我國(guó)政府有關(guān)部門的重視，被國(guó)家科技部列為“重大新藥創(chuàng)制”科技專項(xiàng)“十二五”規(guī)劃項(xiàng)目，給予了資金上的支持。

    以產(chǎn)品為基礎(chǔ)

    全球化進(jìn)程加劇給中國(guó)制藥企業(yè)帶來(lái)的一個(gè)迫在眉睫的命題就是國(guó)際化，特別是制劑的國(guó)際化。對(duì)于化學(xué)藥來(lái)說，我國(guó)原始創(chuàng)新的不多，仿制藥國(guó)際化之路的重點(diǎn)主要在于通過國(guó)際GMP認(rèn)證以及認(rèn)證之后市場(chǎng)的開拓。對(duì)于中藥來(lái)說，通過歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)的產(chǎn)品注冊(cè)是以藥品身份國(guó)際化的必由之路。

    事實(shí)上，多年來(lái)，中藥在歐美等國(guó)家和地區(qū)一直在銷售，但都是以膳食補(bǔ)充劑或功能食品的身份面世。血脂康在1996年即開始以膳食補(bǔ)充劑的身份在美銷售，并且一度銷售情況令人鼓舞。相關(guān)研究顯示，5%的高血脂患者不能耐受他汀類化學(xué)降脂藥，療效確切、安全性高的中藥血脂康給這樣的患者帶來(lái)了福音。但是，血脂康潛在的市場(chǎng)能力“威脅”了美國(guó)某降脂藥生產(chǎn)企業(yè)，一紙?jiān)V狀將北大維信告到FDA，說血脂康在中國(guó)是按照藥品管理的，在美國(guó)不能按照膳食補(bǔ)充劑銷售。血脂康被FDA認(rèn)定是未經(jīng)批準(zhǔn)的藥而被迫撤出美國(guó)市場(chǎng)。由此看來(lái)，中藥以膳食補(bǔ)充劑或功能食品身份國(guó)際化不是一個(gè)能夠長(zhǎng)久的策略。

    對(duì)于本土醫(yī)藥企業(yè)來(lái)講，未來(lái)10年雖然是發(fā)展的黃金十年，但是面臨的政策環(huán)境、市場(chǎng)環(huán)境都愈加復(fù)雜，要想贏得未來(lái)十年的發(fā)展，創(chuàng)新和國(guó)際化是必修的兩門課，包括以國(guó)際化的能力來(lái)運(yùn)作已經(jīng)形成的本土國(guó)際化市場(chǎng)。

    對(duì)于綠葉集團(tuán)來(lái)說，劉殿波將企業(yè)未來(lái)的發(fā)展階段定位于國(guó)際化發(fā)展時(shí)期，并確定了以自主創(chuàng)新產(chǎn)品為基礎(chǔ)的國(guó)際化路線。血脂康就是探索這條國(guó)際化道路的先鋒。

    劉殿波說之所以沒有選擇賣原料藥、貼牌加工或純貿(mào)易代理的路線，而是選擇了難度最高、投入大、風(fēng)險(xiǎn)大、時(shí)間漫長(zhǎng)的以自主創(chuàng)新產(chǎn)品為基礎(chǔ)的國(guó)際化路線，也是經(jīng)過多年探索、全面評(píng)估而選擇的一條符合綠葉集團(tuán)自身追求的路線，并認(rèn)為血脂康申報(bào)FDA具有一半以上的勝算。

    考驗(yàn)企業(yè)財(cái)力

    血脂康是綠葉集團(tuán)推向國(guó)際化的第一個(gè)產(chǎn)品，希望藉此探索與FDA打交道、開展國(guó)際化合作等方面的經(jīng)驗(yàn)，打通一條國(guó)際化通路。“在血脂康之后，有3～5個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在排隊(duì)進(jìn)入國(guó)際化通道了，其中包括一個(gè)注射劑微球產(chǎn)品，近期將向FDA提出注冊(cè)申請(qǐng)。希望未來(lái)10年能有3～5個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)走向FDA。”劉殿波表示。

    雖然FDA對(duì)于天然藥物注冊(cè)在成分和機(jī)理方面采取了更加積極、靈活的姿態(tài)，但對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量控制、臨床療效和安全性的要求絲毫沒有放松。

對(duì)于中藥來(lái)講，由于成分復(fù)雜，原料大多來(lái)自天然產(chǎn)物，其產(chǎn)品質(zhì)量的可控、均一和穩(wěn)定性是難點(diǎn)，也是FDA注冊(cè)過程中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。段震文表示，血脂康進(jìn)軍FDA，最大的困難不在于安全性和有效性，而在于衡量均一性和穩(wěn)定性的CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制），也就是制造過程的通用性要符合FDA的要求。

    綠葉集團(tuán)研發(fā)副總裁李又欣博士表示，北大維信在產(chǎn)品的質(zhì)量控制方面已經(jīng)做了許多工作，指紋圖譜技術(shù)已經(jīng)運(yùn)用到生產(chǎn)控制中，產(chǎn)品穩(wěn)定性和均一性已經(jīng)很高，雖然Ⅱ期臨床的CMC是個(gè)考驗(yàn)，但問題不大。難的是Ⅲ期臨床的CMC，軟、硬件比Ⅱ期要高得多，對(duì)企業(yè)的財(cái)力也是一大考驗(yàn)。血脂康是以大米為原材料在工廠發(fā)酵制成特質(zhì)紅曲原料，因此相對(duì)那些原料成分復(fù)雜的復(fù)方中成藥，在這方面困難要小一些。

    鑒于多年來(lái)血脂康大量的國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床研究，專家對(duì)此次試驗(yàn)的結(jié)果表示樂觀。對(duì)此，段震文信心滿滿。